在中國科學院生物物理研究所生物大分子重點實驗室，紀偉在調試光電關聯(lián)顯微鏡。喻思南攝

頭發(fā)絲，大約是肉眼可見的極限，它的直徑約100微米，細胞是頭發(fā)絲的1／10，細胞核則只有幾微米。然而，這小小的細胞核，承載著海量的高價值遺傳信息。

研究細胞精細結構，增進對生命的認識，必須向極微觀尺度深入。

“從群體生態(tài)學到生命個體、器官、組織、細胞，再到生物大分子，甚至生物大分子中的原子細節(jié)，生命科學涉及從宏觀到微觀的多尺度研究。”中國科學院生物物理研究所研究員、生物大分子重點實驗室研究組長高璞說，作為當代生命科學的重要前沿，生物大分子是典型的極微觀研究領域。

在極微觀尺度，科學家如何做研究？如何才能把握極微觀科學研究趨勢？記者進行了采訪。

借助先進精密觀測技術，從分子尺度“看”細胞

走進生物大分子重點實驗室，紀偉正在指導學生調試光電關聯(lián)顯微鏡。前不久，這位中國科學院生物物理研究所研究員、生物大分子重點實驗室研究組長帶領團隊，基于光電關聯(lián)顯微鏡，開發(fā)了一種新的觀測方法。

“研究生物大分子，首先要‘看’到它。”紀偉告訴記者，核酸、蛋白質等生物大分子組裝結構復雜精密，對它們觀察得越清晰，對生命奧秘才能了解得越深刻。

17世紀，荷蘭科學家用自制的顯微鏡，第一次觀察到單細胞生物，打開了微生物學的大門。此后約300年里，光學顯微鏡不斷發(fā)展，但分辨率因受衍射限制，達到幾百納米后就很難突破。21世紀初，隨著超分辨熒光顯微鏡和冷凍電鏡的出現，科學家得以在幾十納米到零點幾納米尺度上觀察亞細胞結構，極大拓展了對生命科學的認知視野。

隨著對微觀結構探索日益深入，科學家持續(xù)改進觀測技術，挑戰(zhàn)顯微鏡“微”之極限。

對著電腦屏幕顯示的細胞結構，紀偉介紹：為“看”清細胞里的精細結構，科學家要觀察特定的分子狀態(tài)。然而，冷凍電鏡電子束只能透過約200納米的生物樣品成像，需要將數微米厚的細胞減薄后觀察，但這種減薄具有隨機性，無法確保目標分子保留在切片里。為實現定向目標減薄細胞，紀偉團隊研發(fā)出冷凍熒光導航減薄技術，這相當于給冷凍雙束電鏡安裝了“導航定位系統(tǒng)”，可以高效地實現目標導向減薄。

圍繞生物大分子研究前沿，生物大分子重點實驗室主要布局生物大分子精密觀測技術、生物大分子精確組裝原理和生物大分子精準調控設計三方面研究。“對生物大分子而言，這三方面研究分別對應觀測它、理解它、利用它，在邏輯上密切關聯(lián)、相互促進。”高璞說。

紀偉主要研發(fā)生物大分子精密觀測技術，高璞主要研究的是生物大分子精確組裝原理。“生物大分子及復合體是一切生命活動的執(zhí)行者，這些分子機器活動出了問題，往往會引發(fā)疾病。”高璞告訴記者，有了精密的觀測技術，科學家就能更好地研究生物大分子的有序組裝及動態(tài)調控，搞清楚了這一過程，就能幫助科學家做好生物大分子精準調控設計，從而提出有效的應對策略。

比如，面對異常核酸信號，宿主是如何進行免疫應答，以及該過程是如何受到調控的？借助先進的生物大分子研究方法，高璞帶領團隊在該領域取得了一系列突破性進展，增進了人們對核酸免疫應答機制的理解。向極微觀深入，在生物大分子重點實驗室，這樣的重要成果還有不少。

生物大分子重點實驗室近年圍繞三個方向產出了多項前沿研究成果。在精密觀測技術方面，通過突破光學和電子顯微成像的時空分辨率，實現光電關聯(lián)成像，引領超分辨顯微成像和生物電鏡前沿技術的發(fā)展；在精確組裝原理方面，揭示了光合作用、感染免疫、細胞器動態(tài)等多個重要生命過程中一系列全新的生物大分子組裝調控原理；在精準調控設計方面，圍繞新型疫苗設計、新藥研發(fā)、納米酶設計應用等方面取得了一系列重要突破。

“生物大分子研究是培育發(fā)展新質生產力的重要手段。”高璞告訴記者，作為生命醫(yī)學研究的制高點，生物大分子研究正在變革藥物、疫苗研發(fā)范式，未來市場規(guī)模巨大，潛在經濟價值很高，“不論是引領科學前沿，還是為研發(fā)藥物和創(chuàng)新疫苗提供技術基礎，生物大分子研究都是我們需要重視的關鍵領域。”

從分子層面闡釋作物性狀形成的調控機理，帶來育種方式革新

“瞧，這是水稻幼苗根尖細胞一個切面的照片。仔細觀察這張照片，我們能看到在突變體的細胞內，細胞壁形成物質的運輸出現了問題，對這種現象深入研究，就可能找到調控水稻莖稈發(fā)育的新基因。”在中國農業(yè)科學院作物科學研究所（以下簡稱“農科院作科所”）的透射電子顯微鏡室，程治軍指著照片向記者解釋。

程治軍是農科院作科所研究員，也是該所萬建民院士領導的水稻功能基因組研究創(chuàng)新團隊成員之一。在納米尺度，觀察不同材料樣品的形態(tài)和結構，已經是萬建民團隊開展功能基因研究不可缺少的技術環(huán)節(jié)。

程治軍告訴記者，水稻有5萬多個基因，功能各不相同，水稻品種之間的“高矮胖瘦”，抗病、抗旱能力，品質、口感等特性差異，都源于基因型之間的差異。想篩選出優(yōu)異的水稻品種，常規(guī)育種方法是在親本雜交的基礎上，根據大田表現，對后代表現型分離的單株進行選擇。為了保證選出來的單株具有優(yōu)異的性狀，需要多年多點觀察和試驗，耗時長，且對表現型容易受環(huán)境影響性狀的改良效率較低。“育種更像一門藝術，這一過程比較依靠經驗，缺少針對性。”

功能基因組研究為水稻育種提供了新方法。“功能基因組研究重點關注基因的表達調控及其與環(huán)境的應答機制等，研究的是‘基因如何工作’。”萬建民團隊成員、農科院作科所研究員任玉龍說。

從微觀著手，通過分子設計，有目的地聚合關鍵性狀基因，優(yōu)化目標品種的基因型，定向培育品種是未來高效育種之路。

通過功能基因組研究方法，科研人員能夠從理解基因入手，有針對性選育品種。比如，腎臟病患者不能食用可吸收蛋白含量高的稻米，科研人員便可以找到水稻中調控蛋白的基因，再通過誘變等方法，培育可吸收蛋白含量低的水稻。未來，科研人員可以通過分子設計的方式，精準地設計和培育需要的品種。

萬建民是國內較早提出和實踐水稻分子設計育種的科學家。在國內，萬建民帶領團隊很早就布局功能基因組研究。經過多年持續(xù)攻關，團隊挖掘了一批水稻重要農藝性狀關鍵基因，研究成果有力推動了水稻功能基因組領域的原始創(chuàng)新，為水稻產業(yè)發(fā)展提供了科技支撐。其中，攻克“水稻雜種不育”難題是代表成果之一。

秈稻多種植于南方，粳稻多種植于北方。兩者之間的遺傳差異較大，雜種優(yōu)勢明顯。據測算，如果秈稻和粳稻亞種間能育成超級雜交稻，預計可比現有雜交水稻增產15％以上。然而，秈粳雜種存在結實率低等問題，這一生殖隔離現象阻礙了雜種優(yōu)勢的利用。

怎么辦？從分子層面入手，萬建民帶領團隊歷經30年潛心研究，闡明了水稻種間和種內“雜種不育”的分子機理，破解了水稻生殖隔離之謎。該突破被譽為水稻雜種不育領域的里程碑式成果，為生產上利用秈粳雜種優(yōu)勢奠定了理論基礎。

“保障國家糧食安全，關鍵在農業(yè)科技創(chuàng)新。”任玉龍說，從農作物功能基因組研究的角度提出解決方案和應對的策略，有助于應對我國糧食生產中面臨的重大問題，特別是社會經濟結構轉型時期的農業(yè)可持續(xù)發(fā)展和糧食安全問題。

適應極微觀科學研究趨勢，做更多科學前沿的原創(chuàng)性工作

“向極微觀深入是探究物質世界、生命本質及運行規(guī)律的重要途徑。”中國科學技術發(fā)展戰(zhàn)略研究院科技與經濟社會發(fā)展研究所所長陳志說，由于微觀層面的重大突破往往引發(fā)顛覆性技術變革，相關研究成為國際關注焦點。

生物大分子、功能基因組學研究等有何趨勢？

受訪專家表示，我國生物大分子研究積累比較深厚，其中，中國科學院生物物理研究所生物大分子重點實驗室是國內外公認的前沿研究重要基地和學術高地。當前，生物大分子研究向更微觀的領域挺進，對精密觀測技術的要求將越來越高。“我們要開發(fā)更精密的觀測技術，與國際同行一起，努力推動生物大分子觀測從靜態(tài)、體外觀測向動態(tài)、原位觀測升級。”紀偉說。

研究向極微觀深入，多學科交叉融合日益重要。“生物大分子研究涉及數學、化學、物理學、生物學等不同專業(yè)的人才，營造鼓勵合作的氛圍，讓科研人員圍繞若干重大科學問題，發(fā)揮各自特長，取長補短就能實現1＋1＞2的效果，推動我國相關研究邁上新臺階。”紀偉說。

任玉龍告訴記者，隨著研究的深入，功能基因組學將更加注重跨學科交叉。生物學、農學、計算機科學、數學等多領域的知識將相互融合，共同推動功能基因組學的發(fā)展。

推動農作物功能基因組學研究，種質資源是重要載體。國家農作物種質資源庫保存著9萬多份水稻種質資源。任玉龍說，水稻品種的每次更新迭代都離不開重大基因資源的發(fā)掘與利用。未來，團隊將努力挖掘水稻重要農藝性狀形成的關鍵基因，闡明其功能，構建高產優(yōu)質等性狀形成的分子調控網絡，切實把資源優(yōu)勢轉化為創(chuàng)新優(yōu)勢、產業(yè)優(yōu)勢。

向極微觀深入，意味著研究的多是科學前沿的原創(chuàng)性工作。受訪專家普遍建議，適應極微觀科學研究趨勢，把握未來科技創(chuàng)新發(fā)展主動權，應進一步加強對優(yōu)秀團隊的穩(wěn)定支持，讓科研人員安心做基礎研究。

“科研儀器需要在迭代中不斷升級完善，且必須要大家擰成一股繩。經過磨合搭配好的團隊要保持穩(wěn)定，才能持續(xù)出成果。”紀偉告訴記者，“要給予科研人員更多的信任、更長的支持周期，鼓勵他們‘十年磨一劍’做重大研究。”

程治軍認為，基礎研究做得好，分子育種的根基才更堅實，這往往需要長時間的積累。眼下，農業(yè)科研資助周期仍相對較短，給基礎研究的空間還不夠，“希望給予一批優(yōu)秀團隊長期穩(wěn)定支持，鼓勵他們探索有價值的研究。”

本報記者喻思南